Bohaterowie z trzech różnych wszechświatów zmierzają ku śmiertelnie niebezpiecznej konfrontacji i stają w obliczu egzystencjalnego zagrożenia, z jakim nigdy wcześniej się nie spotkali.

Walcząc z przestępczością w Nowym Jorku, który nie zna już jego imienia, w pełni poświęcił się ochronie miasta. Gdy rosnące wymagania zaczynają go przytłaczać, presja wywołuje zaskakującą fizyczną przemianę, która zagraża jego istnieniu, podczas gdy nowy, niepokojący schemat zbrodni prowadzi do pojawienia się jednego z najpotężniejszych przeciwników, z jakimi kiedykolwiek się zmierzył.

Po raz pierwszy w kinowej historii Spider-Mana nasz przyjazny bohater z sąsiedztwa zostaje zdemaskowany i nie jest już w stanie oddzielić swojego normalnego życia od wysokiej stawki bycia superbohaterem. Kiedy prosi o pomoc Doktora Strangea, stawka staje się jeszcze bardziej niebezpieczna, zmuszając go do odkrycia, co to naprawdę znaczy być Spider-Manem.